Kwas walproinowy
valproic acid
antiepilepticum
N03AG
Działanie:
Lek o działaniu przeciwdrgawkowym. Mechanizm działania kwasu walproinowego nie został całkowicie poznany. Kwas walproinowy wybiórczo zwiększa stężenie GABA w synapsach w OUN oraz zmniejsza zużycie GABA przez komórki glejowe i zakończenia nerwowe poprzez hamowanie aminotransferazy GABA i dehydrogenazy semialdehydowej. Stabilizuje błony komórkowe, silnie wpływa na błonę postsynaptyczną, powodując uczulanie receptorów GABA. Ponadto wpływa na transport chloru oraz dzięki hiperpolaryzacji błon zwiększa przewodnictwo błonowe dla potasu. Po podaniu p.o. szybko i prawie w 100% wchłania się z przewodu pokarmowego: Wchłanianie zależy od jednocześnie spożywanego posiłku. tmax zależy również od postaci leku, w przypadku roztworu wynosi 0,5-2 h; tabletek - 1-4 h; tabletek dojelitowych - 2-8 h. Lek jest w 90-95% wiązany z białkami osocza, głównie z albuminami. Odsetek leku związanego z białkami osocza zmniejsza się u chorych w podeszłym wieku, w przypadku niewydolności nerek i(lub) wątroby. t1/2 wynosi u dorosłych 5-20 h (średnio 10 h), u noworodków 20 h, w przypadku równoległego stosowania innych leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy wątrobowe - 6-8 h. Metabolizowany jest w wątrobie na drodze oksydacji i sprzęgania z kwasem glukuronowym. Wydalanie metabolitów odbywa się w 70% przez nerki, 30-50% dawki wydala się w postaci sprzężonej. Stężenie terapeutyczne wynosi 50-100 mg/ml Ponieważ kwas walproinowy nie indukuje enzymów układu cytochromu P-450, nie przyspiesza swojego metabolizmu ani metabolizmu innych leków. Lek przenika przez barierę krew-mózg (stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym jest podobne do stężenia wolnej frakcji leku we krwi), łożysko i do pokarmu kobiecego.
Wskazania: Lek z wyboru w leczeniu padaczki uogólnionej idiopatycznej (piknolepsja i młodzieńcza miokloniczna), a ponadto w monoterapii lub leczeniu skojarzonym różnych postaci padaczki: napadach pierwotnie i wtórnie uogólnionych toniczno-klonicznych, tonicznych, klonicznych, miokloniczno-astatycznych, mioklonicznych, atonicznych, nieświadomości, w zespole Lennoxa i Gastauta, Westa, w napadach w przebiegu nowotworów mózgu, chorób metabolicznych, po przebytych urazach czaszkowo-mózgowych, zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, ponadto w napadach częściowych prostych i złożonych. Zaburzenie afektywne dwubiegunowe - zapobieganie nawrotom w przypadkach niepowodzenia terapii związkami litu lub gdy istnieją przeciwwskazania do ich stosowania. Leczenie zaburzeń zachowania towarzyszących padaczce, w leczeniu chorób układu pozapiramidowego, np. kurczu torsyjnego, tików, ruchów mimowolnych, a także w leczeniu drgawek gorączkowych u dzieci, czkawki opornej na inne leki. W postaci do stosowania parenteralnego. Stany padaczkowe, w których pochodne benzodiazepiny podawane i.v. są nieskuteczne, napady gromadne, leczenie uogólnionych lub częściowych napadów drgawkowych, kiedy leczenie p.o. jest okresowo niemożliwe, ze względu na stan świadomości lub niemożność połykania, zwłaszcza jeżeli chory był uprzednio skutecznie leczony p.o. kwasem walproinowym. Profilaktycznie w związku z zabiegami neurochirurgicznymi głowy, gdy istnieje możliwość wystąpienia napadu padaczkowego. Sól semisodowa kwasu walproinowego jest również stosowana w zapobieganiu napadom migreny (wskazanie niezarejestrowane w Polsce).
Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na kwas walproinowy lub którykolwiek składnik preparatu, ostre i przewlekłe zapalenie wątroby, przebyte ciężkie zapalenie wątroby, zwłaszcza polekowe lub wywiad rodzinny świadczący o ciężkim zapaleniu wątroby, porfiria wątrobowa, równoległe stosowanie meflochiny. Należy zachować szczególną ostrożność u niemowląt i dzieci do 3. rż. z ciężką padaczką, a szczególnie z padaczką i uszkodzeniem mózgu, z opóźnionym rozwojem psychomotorycznym i(lub) metaboliczną lub genetyczną chorobą zwyrodnieniową. W rzadkich przypadkach stosowania kwasu walproinowego wystąpić może ciężkie uszkodzenie wątroby, prowadzące niekiedy do zgonu. W większości przypadków zaburzenia czynności wątroby obserwowano podczas pierwszych 6 mies. leczenia, najczęściej między 2.-12. tyg., zwłaszcza podczas stosowania kilku leków przeciwdrgawkowych. Należy zwracać szczególną uwagę na kliniczne objawy uszkodzenia wątroby, a w trakcie pierwszych 6 mies. leczenia należy okresowo monitorować jej czynność (zwłaszcza czas protrombinowy). W większości przypadków objawy kliniczne (utrata apetytu, nudności, wymioty, ból brzucha, jadłowstręt, niechęć do przyjmowania leku, znużenie, brak energii, zwiększenie częstości i[lub] ciężkości napadów, krwawienia z nosa, obrzęk powiek i kończyn dolnych, żółtaczka) pojawiają się przed zmianami wartości parametrów laboratoryjnych. Należy zachować ostrożność w przypadkach uszkodzenia szpiku kostnego oraz u chorych z zaburzeniami układu krzepnięcia. Przed rozpoczęciem leczenia, przed zabiegiem operacyjnym i w przypadku samoistnych krwiaków lub krwawień zaleca się oznaczenie całkowitej liczby krwinek i płytek krwi, czasu krwawienia i parametrów krzepnięcia. U dzieci przed równoległym zastosowaniem salicylanów należy rozważyć ryzyko toksycznego działania na wątrobę i ryzyko wystąpienia krwawienia. Należy zachować ostrożność u chorych z niewydolnością nerek i hipoproteinemią, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia frakcji wolnej kwasu walproinowego w surowicy i konieczności zmniejszenia dawki leku. Ze względu na ryzyko wystąpienia w rzadkich przypadkach zapalenia trzustki, w przypadku ostrych bólów brzucha oraz przed zabiegiem chirurgicznym zaleca się oznaczenie aktywności enzymów trzustkowych. Nie zaleca się stosowania leku u chorych z niedoborem enzymów w cyklu przemian mocznika. U dzieci z wywiadem świadczącym o niewyjaśnionych objawach ze strony przewodu pokarmowego (brak apetytu, wymioty), o epizodach śpiączki, opóźnieniu rozwoju umysłowego lub o przypadkach występowania w rodzinie śmierci noworodków lub dzieci, należy przed rozpoczęciem leczenia wykonać badania metaboliczne, zwłaszcza stężenie amoniaku we krwi na czczo i po posiłku. U chorych z uogólnionym toczniem rumieniowatym należy rozważyć korzyści z zastosowania leku w stosunku do potencjalnego ryzyka jego szkodliwego działania.
Interakcje: Równoległe stosowanie walproinianu sodu z meflochiną jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych na skutek przyspieszenia metabolizmu kwasu walproinowego; meflochina może również obniżać próg drgawkowy. Kwas walproinowy hamuje metabolizm lamotryginy i wydłuża jej t1/2; w przypadku równoległego stosowania dawki lamotryginy należy zmniejszyć; producent nie zaleca stosowania walproinianu sodu równolegle z lamotryginą ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu Lyella. Należy zachować ostrożność, stosując walproinian sodu z: imipraminą (zwiększone ryzyko wystąpienia uogólnionych napadów padaczkowych); karbamazepiną (ryzyko zwiększenia stężenia czynnego metabolitu karbamazepiny we krwi z objawami przedawkowania, jak również przyspieszenia metabolizmu kwasu walproinowego i zmniejszenie jego stężenia w surowicy krwi); fenobarbitalem i prymidonem (najczęściej u dzieci obserwowano zwiększenie stężenia w surowicy fenobarbitalu i prymidonu z objawami przedawkowania, jak również zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego w surowicy; konieczne jest monitorowanie chorego przez 15 dni i oznaczanie stężenia obu leków przeciwdrgawkowych); fenytoiną (zmiany stężenia fenytoiny w surowicy krwi, fenytoina zostaje wyparta z połączeń z białkami, a jej metabolizm zostaje zwolniony, ryzyko zmniejszenia stężenia we krwi kwasu walproinowego); zydowudyną (ryzyko nasilenia działań niepożądanych zydowudyny), nimodypiną (zwiększenie stężenia nimodypiny we krwi). Ponadto kwas walproinowy wzmaga działanie leków przeciwdepresyjnych, neuroleptyków, inhibitorów MAO, alkoholu. Podczas równoległego stosowania kwasu walproinowego z klonazepamem może się pojawić uczucie suchości w jamie ustnej, obserwowano także występowanie stanu padaczkowego typu nieświadomości. Felbamat zwiększa stężenie wolnego kwasu walproinowego w surowicy o 18% w sposób zależny od dawki, natomiast kwas walproinowy może zwiększać stężenie felbamatu o ok. 50%. Stężenie kwasu walproinowego może zwiększyć się wskutek równoległego podawania cymetydyny, fluoksetyny i erytromycyny. Równoległe stosowanie kwasu walproinowego z antykoagulantami lub kwasem acetylosalicylowym może zwiększać skłonność do krwawień. Kwas acetylosalicylowy zmniejsza wiązanie kwasu walproinowego z białkami osocza, dlatego zaleca się regularne sprawdzanie parametrów krzepnięcia. Karbapenemy mogą zmniejszać stężenie kwasu walproinowego w surowicy. Kwas walproinowy wypiera diazepam z wiązania z białkami osocza i hamuje metabolizm diazepamu. Stężenie niezwiązanego diazepamu może się zwiększyć i klirens osocza oraz objętość dystrybucji frakcji wolnego diazepamu mogą ulec zmniejszeniu (odpowiednio o 25% i 20%), przy czym t1/2 pozostaje niezmieniony. Równoległe stosowanie kwasu walproinowego i lorazepamu zmniejsza o 40% klirens lorazepamu; konieczna może być redukcja dawki lorazepamu o ok. 50%.Kwas walproinowy zaburza metabolizm i wiązanie przez białka osocza kodeiny. W przypadkach równoległego podawania kwasu walproinowego, sertraliny i rysperydonu u chorych z zaburzeniami schizoafektywnymi obserwowano wystąpienie katatonii. Leki potencjalnie toksyczne dla wątroby, włącznie z alkoholem, mogą zwiększać hepatotoksyczność kwasu walproinowego. Ponieważ kwas walproinowy jest częściowo metabolizowany do związków ketonowych, u chorych na cukrzycę z podejrzeniem kwasicy ketonowej należy uwzględnić możliwość wystąpienia fałszywie dodatnich wyników testów na obecność związków ketonowych. W przeciwieństwie do innych leków przeciwdrgawkowych kwas walproinowy nie przyspiesza metabolizmu doustnych środków antykoncepcyjnych.
Działanie niepożądane: Nudności, wymioty, bóle brzucha, zaparcia na przemian z biegunką, brak łaknienia, niekiedy wzrost łaknienia,
zwiększenie masy ciała, najczęściej ustępujące po zmniejszeniu dawki leku lub samoistnie bez konieczności przerywania leczenia. Uczucie zmęczenia, obniżenie nastroju, senność, niezborność ruchów, zawroty i bóle głowy, zaburzenia równowagi i widzenia (podwójne widzenie), oczopląs, zaburzenia mowy o charakterze dyzartrii, parestezje, drżenia mięśniowe, osłabienie mięśniowe, stan splątania i drgawki (najczęściej u chorych przyjmujących kilka leków przeciwdrgawkowych, zwłaszcza fenobarbital lub po nagłym zwiększeniu dawkowania walproinianu sodu), stupor. Przejściowe wypadanie włosów, osutka, rumień wielopostaciowy. Zaburzenia miesiączkowania, wtórny brak miesiączki, mlekotok, obrzęk ślinianek przyusznych, zaburzenia czynności tarczycy, moczenie nocne u dzieci. Niedokrwistość, zmniejszenie liczby leukocytów, limfocytów, zwiększenie liczby eozynofilów, małopłytkowość, pancytopenia, zmniejszenie stężenia fibrynogenu, wydłużenie czasu krzepnięcia. U chorych, u których zastosowano skojarzone leczenie padaczki lub u dzieci do 3. rż., opisywano wystąpienie ciężkiego uszkodzenia wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferaz, stężenia bilirubiny, zmiany w skłądzie białek osocza krwi: hipoalbuminemia, dysproteinemia, zmniejszenie frakcji immunoglobulin, także hiperamonemia i hiperglicynemia). Rzadko, zwłaszcza w czasie długotrwałego stosowania dużych dawek kwasu walproinowego, może wystąpić zapalenie trzustki. Zaburzenia czynności wątroby. Zwiększenie stężenia amoniaku we krwi bez zmian w badaniach czynnościowych wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach donoszono o zaburzeniu czynności nerek.Może zmieniać wyniki prób na występowanie ketonów w moczu. W przypadku ciężkiego przedawkowania: śpiączka, zmniejszenie napięcia mięśniowego, hiporefleksja, zwężenie źrenic i zaburzenia oddychania. Bardzo rzadko opisywano zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu. Leczenie ma na celu podtrzymanie diurezy oraz monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego i oddechowego. W bardzo ciężkich przypadkach stosuje się dializę. Niekiedy zastosowanie naloksonu powoduje poprawę stanu chorego.
Ciąża i laktacja: Kategoria D. Ograniczone dane wskazują na zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych u noworodków matek leczonych w okresie ciąży kwasem walproinowym. Stosować wyłącznie w razie zdecydowanej konieczności. U kobiety w ciąży nie należy jednak przerywać skutecznego leczenia przeciwdrgawkowego. Pożądana jest monoterapia, podawanie minimalnej skutecznej dawki dobowej w dawkach podzielonych. Należy rozpocząć prenatalne monitorowanie płodu w specjalistycznym ośrodku w celu ewentualnego wczesnego rozpoznania wad cewy nerwowej. Leki przeciwdrgawkowe mogą powodować krwotoki u noworodków. U matki przed porodem należy oznaczyć liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu, czas kaolinowo-kefalinowy, jednak prawidłowe wyniki badań u matki nie wykluczają zaburzeń hemostazy u noworodka. Zaraz po urodzeniu należy oznaczyć stężenie fibrynogenu, czas krzepnięcia i liczbę płytek krwi u noworodka. Lek przenika do pokarmu kobiecego. Należy zachować szczególną ostrożność u kobiet w okresie karmienia piersią, zwykle jednak nie zachodzi konieczność jego przerwania. Amerykańska Akademia Pediatryczna dopuszcza stosowanie kwasu walproinowego w okresie karmienia piersią.
Dawkowanie: Padaczka. P.o. Należy indywidualnie ustalać dawkowanie, najlepiej pod kontrolą stężenia leku we krwi, w zależności od wieku, masy ciała i stanu klinicznego chorego. Zaleca się podawanie leku podczas posiłków. Leczenie rozpoczyna się od 10-15 mg/kg mc./d, a następnie zwiększa się dawkę co tydz. o 5 mg/kg mc. do dawki optymalnej. W leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwpadaczkowymi dawka kwasu walproinowego wynosi najczęściej tyle, ile w monoterapii, niekiedy należy dawkę optymalną zwiększyć o 5-10 mg/kg mc. Dorośli i młodzież: 20-30 mg/kg mc./d w 3 dawkach podzielonych, dawka maksymalna 60 mg/kg mc./d. Niemowlęta i dzieci 30 mg/kg mc./d, u dzieci do 1. rż. w 2 dawkach podzielonych; u chorych po 1. rż. - w 3 dawkach podzielonych. Leczenie kwasem walproinowym u chorych przyjmujących inne leki przeciwdrgawkowe należy wprowadzać stopniowo, osiągając optymalną dawkę leku w ciągu 2 tyg., a następnie stopniowo zmniejszać dawki innych leków przeciwdrgawkowych. U chorych nieprzyjmujących innych leków przeciwdrgawkowych dawkę kwasu walproinowego należy zwiększać co 2-3 dni, aby osiągnąć optymalną dawkę w ciągu ok. tygodnia. Postaci o przedłużonym uwalnianiu: w padaczce reagującej na leczenie podaje się raz na dobę, u pozostałych chorych w 2 dawkach podzielonych. Zaleca się zastosowanie dawek jak w przypadku podawania leku w postaci konwencjonalnej. Dzieci 30 mg/kg mc./d. Młodzież 25 mg/kg mc./d. Dorośli i chorzy w podeszłym wieku 20 mg/kg mc./d. W razie konieczności dawka dobowa może być nawet większa niż 50 mg/kg mc. pod warunkiem prowadzenia ścisłej kontroli klinicznej chorego. I.v. Bezpośrednie powolne wstrzyknięcie i.v. lub w postaci ciągłego wlewu i.v.: chorzy leczeni wcześniej postaciami leku do stosowania p.o. - można zastosować dawkę dotychczas stosowaną, w postaci wielokrotnych wstrzyknięć lub ciągłego wlewu i.v.; chorzy nieleczeni preparatami kwasu walproinowego: początkowo powolne wstrzyknięcie i.v. (trwające dłużej niż 3 min), najczęściej w dawce 15 mg/kg mc., a następnie podaje się w postaci wlewu i.v. z szybkością najczęściej 1-2 mg/kg mc./h (w zależności od stanu klinicznego chorego). U chorych z niewydolnością nerek lub hipoproteinemią, w razie konieczności należy zmniejszyć dawkowanie. Pełny efekt terapeutyczny można zaobserwować dopiero po 4-6 tyg. stosowania leku. Zaburzenie afektywne dwubiegunowe - ostry stan maniakalny. Dla osiągnięcia szybkiego początku działania 20 mg/kg mc./d; następnie dawkowanie należy dostosować do odpowiedzi klinicznej. Zapobieganie nawrotom choroby: początkowo 5-10 mg/kg mc./d, następnie dawki zwiększa się stopniowo zależnie od efektu terapeutycznego.
Uwagi: W okresie leczenia nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu, spożywać alkoholu. Nie należy nagle odstawiać leku.
Preparaty
valproic acid
sodium valproate
magnesium valproate
chyba średnio
globbo
Krzysztof Piekarz
Spamowar
leonstar
Anonim
